Protinádorové léky děsí pacienty s rakovinou nepředvídatelností pozitivních a častých negativních účinků. Většina pacientů by se raději rozhodla pro operaci nebo ozařování, ale tyto přísně lokální metody nejsou vždy technicky možné. Všechna nádorová ložiska mohou být systematicky ovlivněna pouze léky, protože pronikají všude tam, kde je krev, bez ohledu na způsob podání.
Obsah
- Co jsou léky proti rakovině a jak fungují?
- Klasifikace a typy protinádorových léčiv
- Alkylační činidla
- Protinádorová léčiva rostlinného původu
- Léky proti rakovině nové generace
- Léky na hormonální bázi
- Nepříznivé události
- ICD-10
- Přehled
- Příčiny
- Patogeneze
- Klasifikace
- Příznaky komplikací chemoterapie
- diagnostika
- Léčba komplikací chemoterapie
- Prognóza a prevence
Co jsou léky proti rakovině a jak fungují?
Všechna léčiva, která zabíjejí maligní buňky, lze nazvat protinádorovými léčivy, a to i přes značnou heterogenitu molekul léčiva a mechanismus poškozujícího účinku. Většina protirakovinných léků ovlivňuje buněčné dělení narušením struktury jejich DNA nebo vřeténka, což pomáhá oddělit chromozomy do výsledných dceřiných buněk. Je pravděpodobné, že cytostatika poškozují nejen genom, jejich účinek se nejlépe studuje při tvorbě příčných vazeb mezi částmi jednoho řetězce DNA a dvěma paralelními řetězci spletenými do spirály. Buňka má způsoby, jak obnovit drobné poškození genetického aparátu, ale pokud dojde k výraznému porušení, je nucena jít směrem k apoptóze – smrti.
Populace buněk v nádorovém uzlu jsou velmi heterogenní: některé buňky se teprve dělí, jiné již vstoupily do procesu a aktivně syntetizují dvě kopie struktur pro dceřinou buňku, některé jsou v klidu a některé po dokončení životního programu , spěchat k smrti. Předpokládá se, že klidové buněčné populace jsou odolné vůči agresi protirakovinných léků, ale ty, které se dělí a plánují vstoupit do této fáze, jsou nejcitlivější na chemoterapii. Dělící se buňky tvoří zlomek nádorového bujení, čím je větší, tím je rakovina agresivnější a zároveň citlivější k protinádorovým účinkům.
Klasifikace a typy protinádorových léčiv
Protinádorová léčiva představují chemoterapeutika, to znamená cytostatika, endokrinní nebo hormonální činidla, cílená léčiva. Všechny se liší v mechanismu iniciace buněčné smrti.
Cytostatika se používají od roku 1946 a jsou zastoupena několika skupinami léků:
- alkylace dostaly svůj název podle chemické reakce, která realizuje hlavní mechanismus poškození – alkylaci, to znamená nahrazení atomu vodíku nukleových kyselin řetězců DNA alkylovou skupinou léčiva s tvorbou vazů a deformací struktury;
- antimetabolity zastavit vitální aktivitu buňky zásahem do jejího metabolismu a nahrazením strukturních složek nukleových bází DNA a RNA nebo blokováním enzymů zapojených do syntézy těchto bází;
- protirakovinná antibiotika také tvoří příčné vazby DNA a protizánětlivý a antimikrobiální účinek tradiční pro antibakteriální léčiva je prakticky nulový;
- bylinné přípravky velmi heterogenní, převládajícím mechanismem účinku je narušení buněčného dělení, mají jedno společné – byly izolovány z rostlinných materiálů, později se začaly syntetizovat chemicky, čímž byl proces výroby levnější a jednodušší;
- různé drogy nelze zařadit do čtyř hlavních skupin podle žádného sjednocujícího kritéria.
Alkylační činidla
Jedná se o vůbec první léky proti rakovině, které započaly historii chemoterapie. Nejjasnějšími zástupci skupiny jsou cyklofosfamid, nitrosomethylmočovina a deriváty platiny.
Alkylace DNA protinádorovými činidly vede k přerušení jejího řetězce a zesítění s druhým vláknem stočeným do paralelní spirály, vzniklé příčné vazby nejsou chaotické – v určitém místě a se specifickým nukleotidem. V konečném důsledku je zabráněno replikaci, tedy sestavení druhé sady struktur k rozdělení buňky. V zásadě je alkylace možná v jakékoli fázi buněčného cyklu, ale je zvláště aktivní během syntézy.
Léky této skupiny mají široké protinádorové spektrum a používají se při léčbě nádorových onemocnění, včetně sarkomů a onkohematologických procesů.
Cyklofosfamid, častější obchodní název cyklofosfamid, se používá již více než 60 let jako součást polychemoterapie a používá se samostatně u maligních onemocnění krve a lymfatické tkáně. Podává se různými způsoby: v tabletách, intravenózně a intramuskulárně. Pro místní použití je nepoužitelný, protože se aktivuje výhradně v jaterní tkáni, kam se dostává s krví.
Vzácnou vlastností léku ifosfamid je přítomnost antidota uromitexanu, které chrání sliznici močového měchýře před poškozením.
První derivát platiny, cisplatina, byl syntetizován v polovině XNUMX. století a na kliniku se dostal v poslední čtvrtině minulého století. Lék snadno proniká do buněk, protože jeho molekula není ani kladně, ani záporně nabitá, což odpovídá jeho vysoké agresivitě vůči mnoha maligním procesům. Dnes se používají tři generace platinových derivátů, při trvale vysoké aktivitě se vedlejší účinky výrazně liší.
Léčiva obsahující nitrosomethylmočovinu se používají především u maligních novotvarů centrálního nervového systému a v hematologické onkologii.
Protinádorová léčiva rostlinného původu
Látky rostlinného původu jsou zastoupeny v několika skupinách:
- vinca alkaloidy izolovaná z rostliny brčál, všechny čtyři léky mají identický mechanismus protinádorového účinku – narušení tubulinového proteinu a v důsledku toho zastavení buněčné mitózy;
- taxany nejsou četné, paclitaxel byl původně izolován z kůry tichomořského tisu a o 15 let později byl docetaxel extrahován z jehličí tisu evropského, dnes jsou taxany polosyntetické, kromě toho, že jsou vysoce účinné, staly se prvními -narozen mezi příliš drahými chemoterapeutickými léky;
- kamptoteciny extrahovaný z jihočínského keře nyssa, droga narušuje enzym topoizomerázu, zabraňuje odvíjení superhelixu DNA, dnešní polosyntetické analogy kamptotecinu, topotekanu, se používají na nádory centrálního nervového systému, irinotekan je nepostradatelný v chemoterapeutických režimech tlustého střeva karcinomy plic a vaječníků;
- epipodofylotoxiny – polosyntetické analogy pryskyřice z kořenů americké madraky a nejvýznamnější zástupce podskupiny – etoposid se ukázaly být účinnější než jeho přírodní analog.
Léky proti rakovině nové generace
Protinádorový účinek cytostatik byl objeven téměř náhodou, cílená léčiva jsou syntetizována na základě vědeckého výzkumu. Cílené léky fungují „bodově“, blokují důležitý intracelulární prvek a vynucují buněčnou smrt. Tato skupina se také nazývá inhibitory, protože potlačují buněčné procesy. Zvláštností léků je, že nedokážou zcela zničit nádor, zpravidla zastavují reprodukci populace, proto se používají společně s cytostatiky.
Imunoonkologická činidla pomáhají obnovit přirozenou imunitní obranu těla potlačenou zhoubným nádorem. Léky se liší od standardních imunitních léků, jejichž analogy byly cytokiny produkované tělem – interferon a interleukin. Léky, stejně jako cílené, jsou vytvářeny cíleně na základě zásadního pokroku ve vědě. Imunoterapie pokročila v léčbě melanomu rezistentního na cytostatika, málo citlivého karcinomu plic a žaludku, karcinomu ledvin a jater.
Léky na hormonální bázi
Endokrinní terapie je určena ke snížení produkce pohlavních hormonů nebo k zabránění jejich vstupu do nádorové buňky, aby se zabránilo stimulaci růstu maligního procesu citlivého na hladinu hormonů.
Klasifikace endokrinních léků podle mechanismu účinku:
- centrální, potlačující produkci hormonů hypofýzy, které regulují syntézu endokrinních látek zárodečnými buňkami, a hlavními představiteli skupiny jsou agonisté LHRH;
- periferní – snižují funkci gonád nebo narušují práci enzymu aromatázy v tukové tkáni, který je zodpovědný za přeměnu testosteronu na estrogen – skupina inhibitorů aromatázy;
- buněčná – vazba na receptor na membráně a zabránění vstupu hormonů do buňky a v podstatě antihormonů, jako je antiestrogen tamoxifen.
Hormonální protinádorová léčiva se používají u karcinomů prsu a prostaty a také u některých typů rakoviny dělohy, které na svém buněčném povrchu nesou speciální hormonální receptory. Léčba je zpravidla navržena na několik let, protože realizace protinádorového účinku je velmi pomalá.
Nepříznivé události
Místem aplikace protinádorových léků je buňka, nejen nádorová, ale i normální buňka, takže komplikace jsou při protinádorové léčbě přirozené. Bylo studováno spektrum nežádoucích účinků každého léku, ale toxické projevy u jednotlivého pacienta jsou přísně individuální a jejich intenzita je nepředvídatelná.
I léčiva stejné podskupiny se společným mechanismem účinku mají různá místa použití, např. velmi nepatrné rozdíly ve struktuře vinca alkaloidů vinkristinu a vinblastinu vedly k významným rozdílům ve spektru aktivity a toxicity, používají se např. různé nemoci. Syntetický analog vindesin, zkopírovaný z přírodního rostlinného vinblastinu, je svým biologickým účinkem a komplikacemi více podobný vinkristinu. Plně syntetický vinorelbin, který je strukturou podobný přírodním alkaloidům vinca, se svým spektrem účinku a toxicitou vůbec nepodobá svým přírodním protějškům.
Protinádorové léky nezaručují 100% výsledek, rakovinné buňky jsou jedinečné svou schopností samoléčení a rychlostí reprodukce populace.
Umění chemoterapie spočívá nejen v dovedném výběru optimální kombinace, která slibuje nejlepší možný výsledek, ale také v minimalizaci programových komplikací medikamentózní léčby. Na naší klinice pomáháme každému pacientovi nejen snáze snášet chemoterapii, ale také jej předem připravujeme na průběh léčby podle individuálního programu, který zohledňuje všechny vlastnosti těla.
Komplikace chemoterapie je komplex negativních reakcí a onemocnění, ke kterým dochází v různé době v průběhu užívání cytostatik a po ukončení léčby. Seznam nežádoucích účinků je rozsáhlý: od dyspeptických poruch a mukositid až po septické stavy a těžké imunodeficience. Pro sledování stavu pacientů během chemoterapie se provádějí pravidelné krevní a močové testy, ultrazvuk, radiografie a další instrumentální zobrazovací metody. Pokud dojde ke komplikacím, změní se léčebný protokol nebo se předepisují symptomatické léky ke zlepšení pohody.
ICD-10
T88.8 Jiné specifikované komplikace chirurgických a terapeutických výkonů jinde nezařazené
Přehled
Alespoň jedna komplikace chemoterapie je pozorována u každého pacienta, který podstupuje protidrogovou léčbu rakoviny. Vzhledem k tomu, že v Rusku je více než 3,7 milionu lidí s diagnózou rakoviny a většina z nich dostává cytostatika, iatrogenní komplikace představují pro praktickou onkologii vážný problém. Následky chemoterapie výrazně zhoršují život pacientů a mohou způsobit smrt, a proto vyžadují pečlivou pozornost a individuální léčebný program.
Příčiny
Samotné podávání chemoterapie je rizikovým faktorem komplikací. Charakter a intenzita nežádoucích účinků se liší v závislosti na zvolené farmakologické skupině cytostatik. Pro každou kategorii léků jsou typické negativní důsledky, o kterých je pacient informován před předepsáním protinádorové léčby. Další faktory, které ovlivňují pravděpodobnost komplikací z chemoterapie, zahrnují:
- Somatický stav pacienta. Mezi prognosticky nepříznivé faktory patří věk nad 60 let a skóre ECOG nad 2 body, což odpovídá omezené výkonnosti a pohyblivosti pacienta. Pokud před zahájením léčby existovala chronická onemocnění, během chemoterapie progredují a stávají se závažnými.
- Fáze onkopatologie. Pacienti s rakovinou stadia 1-2, kteří jsou v dobrém zdravotním stavu a netrpí výraznými systémovými projevy nádoru, lépe snášejí cytostatickou terapii. Pokročilá stadia jsou spojena se závažnými zdravotními problémy, které vytvářejí nepříznivé pozadí pro komplikace chemoterapie.
- Chemoterapeutický režim. Vyšší riziko rozvoje nežádoucích účinků nastává u režimu polychemoterapie s kombinací 2–3 léků, které mají různé mechanismy účinku. Rychle potlačují imunitní systém a mají přímý toxický účinek na zdravé buňky různých orgánů a systémů.
- Imunitní systém. U všech typů nádorové patologie je pozorováno potlačení imunitního systému, ale zvláště ohroženi jsou lidé, kteří trpěli imunodeficiencí ještě před vývojem nádoru. Patří sem lidé infikovaní HIV, kteří nedostávají HAART, pacienti s vrozenými syndromy (DiGeorge, Wiskott-Aldrich, Louis-Bar, SCID).
Patogeneze
Cytostatika, která se používají v patologii rakoviny, mají antiproliferativní aktivitu. Působí na různá stádia buněčného dělení, ale mají stejný účinek – potlačují množení maligních buněk. Vzhledem k tomu, že cytostatický účinek není specifický, působí i na zdravou tkáň. Cílem cytostatik jsou rychle se dělící buňky, mezi které patří hematopoetické prekurzory, epitel trávicího traktu a vlasové folikuly.
Toxicita léků je klíčovým, nikoli však jediným mechanismem pro výskyt komplikací chemoterapie. Zhoršení zdraví způsobené léky se vyvíjí na pozadí alergických reakcí a nesnášenlivosti určitého léku. Lokální zánětlivé a nekrotické procesy jsou také možné v oblasti, kde jsou umístěny injekce nebo IV. Často je u jednoho pacienta pozorováno několik mechanismů.
Klasifikace
Komplikace chemoterapie se podle doby výskytu dělí na okamžité, které se objevují během 1–2 dnů po podání léku, okamžité (uprostřed léčby) a pozdní (1,5–2 měsíce a více po ukončení). terapeutického kurzu). Zvláštní skupinu tvoří dlouhodobé účinky, které se projeví několik let po ukončení léčby. Klinická klasifikace je také široce používána v onkologické praxi:
1. Toxický účinek léků. Nejpočetnější skupina komplikací onkologické terapie, která se vyskytuje v různé míře závažnosti u všech pacientů. Komplikace jsou rozděleny do 2 kategorií:
- Místní. Způsobeno toxickým účinkem léku v místě jeho podání. Patří mezi ně toxická dermatitida, zánětlivé infiltráty, záněty žil (flebitidy). Při podávání léků do tělních dutin se může vyvinout aseptická serozitida.
- Systému. Do této skupiny patří inhibice hematopoézy (febrilní neutropenie, agranulocytóza, pancytopenie), dyspeptický syndrom, poškození kůže a sliznic. Běžné jsou kardiotoxické, nefrotoxické a hepatotoxické účinky. Charakteristické léze reprodukčního systému.
2. Poruchy imunity. Klíčovým pojítkem je přetrvávající imunosuprese, na jejímž pozadí se rozvíjejí oportunní a jiné typy infekcí. Jsou možné autoimunitní reakce, jako je hemolytická anémie a vaskulitida.
3. Drogová intolerance. Tento typ komplikací je poměrně vzácný a je spojen s idiosynkrazií k užívanému léku. Stav se projevuje nepředvídatelnými reakcemi i na nízké dávky cytostatik a paradoxními účinky léků.
4. Negativní lékové interakce. Pacienti s rakovinou současně dostávají mnoho léků, které nemusí být vzájemně kompatibilní. Rozvoj komplikací chemoterapie napomáhá polyfarmacie, která zvyšuje toxicitu cytostatik a způsobuje atypické nežádoucí účinky.
Příznaky komplikací chemoterapie
Negativní důsledky léčby jsou tak rozmanité, že není možné shromáždit všechny informace do jedné sekce. Níže jsou proto uvedeny klíčové body a rysy průběhu komplikací u onkologických pacientů. Doba rozvoje symptomů se pohybuje od několika minut s okamžitými alergickými reakcemi až po 5-10 let s kardiotoxicitou, karcinogenezí a teratogenními účinky.
Jednou z nejčastějších potíží během chemoterapie jsou dyspeptické poruchy. Většina pacientů trpí nesnesitelnou nevolností a zvracením, což ztěžuje každodenní aktivity a enterální výživu. Situaci zhoršuje poškození sliznic jako je zánět sliznice, snížená sekrece trávicích žláz a poruchy stolice. Tyto faktory způsobují vážné nedostatky vitamínů a vyčerpání.
Komplikace chemoterapie zahrnují četné infekce. V důsledku imunosuprese se člověk stává obzvláště zranitelným, takže je možná jak infekce zvenčí, tak aktivace stávajících infekčních ložisek. Pro onkologické pacienty je typický rozvoj bakteriální, plísňové a protozoální pneumonie (39 %), ranné a pooperační infekce (31 %), infekce močových cest (8 %) a horečka neznámého původu (6 %).
Mezi důsledky léčby cytostatiky patří četné orgánové léze. Kardiotoxicita se klinicky projevuje bolestí v levé polovině hrudníku, pocitem přerušení nebo zástavy srdce a klidovou dušností. Při nefrotoxicitě je pozorován pokles diurézy, změny barvy a hustoty moči a známky azotémie. Neurotoxicita se projevuje poruchou paměti, paresteziemi, poruchami citlivosti a motorických funkcí.
diagnostika
K identifikaci typických komplikací, jako je zvracení, mukositida a nutriční deficit, stačí rutinní vyšetření u onkologa, která se provádějí u všech pacientů podstupujících chemoterapii. Během vyšetření se shromažďují stížnosti a provádí se standardní fyzikální vyšetření. Pro diagnostiku jiných typů komplikací při užívání cytostatik jsou předepsány následující metody výzkumu:
- Ultrazvuková diagnostika. Dle indikací se provádí ultrazvuk dutiny břišní a retroperitoneálního prostoru a echosonografie pooperační rány. Je indikována cílená diagnostika jater, protože jsou typickým místem metastázy mnoha nádorů.
- Radiografie plic. Provádí se vyšetření hrudníku ve dvou projekcích pro klinické známky pneumonie a pro vyloučení metastázy do plic. Při vizualizaci zánětlivých infiltrátů je předepsáno CT vyšetření plic k objasnění typu pneumonie.
- Krevní testy. Hemogram je nezbytný pro stanovení počtu krvinek, identifikaci anémie, agranulocytózy a dalších typů poruch krvetvorby. Při biochemickém krevním testu je pozornost věnována hladinám bílkovin, jaterním testům a obsahu dusíkatých sloučenin.
- Mikrobiologická diagnostika. Při známkách infekce se provádějí sérologické testy na protilátky podle klinických projevů a předpokládané etiologie onemocnění. Bakteriální kultura a PCR jsou široce používány s použitím různých biomateriálů: krev, výkaly, moč, sputum.
Léčba komplikací chemoterapie
V případě závažných nežádoucích reakcí, které ohrožují život a zdraví pacienta, je možné změnit léčebný protokol nebo vysadit léky. V případech, kdy je změna léčebného režimu nevhodná, volí se symptomatická terapie ke zmírnění nepříjemných projevů, které vznikají. Korekce komplikací se provádí podle individuálního schématu s přihlédnutím ke všem charakteristikám onemocnění u konkrétního pacienta.
Většině pacientů jsou současně s chemoterapií podávány antiemetika, aby se tato komplikace snížila nebo odstranila. Přetrvávajícího antiemetického účinku je dosaženo v 70 % případů. Při neléčitelném zvracení, které je kombinované s průjmovým syndromem, je zvažován přechod na parenterální podávání nutričních směsí nebo speciálních směsí pro sondovou výživu.
Infekční komplikace vyžadují použití antimikrobiálních léků. K dosažení trvalého léčebného efektu je často nutné použít několik léků současně nebo zintenzivnit terapii rezervními antibiotiky. U mykotických infekcí jsou předepisována dlouhodobá systémová antimykotika. Podle indikací se k prevenci invazivní kandidózy používají antikandidóza.
Léčba orgánových lézí se provádí odlišně a za účasti příslušných lékařských specialistů. K udržení fungování těla lze použít vitamínové a minerální komplexy, kardioprotektory a hepatoprotektory. U neurologických komplikací se používají vitaminy skupiny B, neurometabolity a nootropika. Špatný emoční stav pacientů je důvodem k užívání antidepresiv.
Prognóza a prevence
V onkologii, kdykoli je to možné, je nalezena rovnováha mezi léčebnými účinky chemoterapie a jejími pravděpodobnými komplikacemi, aby byla léčba pro pacienta prováděna co nejpohodlněji. Typické komplikace, jako je dyspepsie a mukozitida, lze úspěšně léčit, ale imunosuprese a generalizované infekce mohou být fatální. Prevence spočívá v racionálním výběru léčebného protokolu a předepisování symptomatických léků během chemoterapie.
1. Kardiotoxicita chemoterapie / D.V. Seliverstová, O.V. Evsina // Srdce: časopis pro praktické lékaře. – 2016. – č. 1.
2. Doprovodná léčba komplikací chemoterapie u onkologických pacientů/ A.L. Renke // Urgentní medicína. – 2015. – č. 1.
3. Komplikace protinádorové terapie/ A.N. Štukov, M.L. Gershanovich, M.A. Blank, O.A. Formulář. – 2013.
